“Bağışıklık sistemi kanserleşme ihtimali olan hücreleri her gün yok ediyor”

Irmak Akman, irmak@de-da-dergi.com

UmutSahin

Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öğretim üyesi Umut Şahin, genetik müdahalelerle yapılan tedavilerin geldiği son noktayı ve ekibinin çalışmalarını anlattı.

Sizi Ağustos 2017’de CNN Türk’teki Gündem Özel programında izlemiştim. Genetik mühendisliği alanında yapılan çalışmaların hastalıkların tedavisinde nasıl kullanıldığı ile ilgili dünyadaki son gelişmelerden bahsetmiştiniz. Neredeyse bir yıl oldu o programın yayınlandığı. Son gelişmeler nelerdir dünyada?

O programda da bahsettiğimiz, birkaç ayrı alandaki gelişmelerdi aslında. Biraz bağımsız bu alanlar birbirinden. Genetik mühendisliği deyince dışardan bakan bir insan için sanki çok çok spesifik bir şeymiş, birkaç şey etrafında dönüyormuş gibi gözüküyor ama büyük bir derya aslında. Gerçekten birbirinden farklı, bağımsız alanlar var. Dünyadaki en büyük gelişme herhalde, biz Türkiye’de de ciddi bir şekilde uyguluyoruz kendi laboratuvar araştırmalarımızda, duymuşsunuzdur siz de, CRISPR yöntemiyle genom editleme teknolojisi. Şu anda dünyada herhalde en fazla üzerinde çalışılan şeylerden biri. Hem bu teknolojiyi geliştirmek, optimize etmek, sorunsuz bir şekilde, yan etkisiz veya bu “off-target” dediğimiz etkiler gözükmeden kullanabilmek, bir yandan da anlamak tabii ki. Bunun hücresel mekanizması nedir, moleküler mekanizması nedir? Bu alanda o programdan beri de dünyada çalışmalar sürüyor. Ama çok hızlı ilerleyen işler değil tabii bunlar. Uzun çalışmalar gerektiren, büyük yatırımlar gerektiren işler. Son bir senedir insan embryosundaki bir hastalığa yol açan bir gen üzerindeki mutasyonun düzeltilmesinin üzerine yeni bir şeyler yapılmadı benim bildiğim kadarıyla. Ama o bayağı zaten her şeyi ileriye taşımış bir adımdı. Onun artık ötesinde ne olabilir derseniz onun bir adım ötesi zaten o embryoların ana rahminde gelişmesini takip etmek, izin vermek. O yasal olarak mümkün değil. Burada yeni olan şey o embryoların birkaç gün gelişmesine izin verilmesi ve takip edilmesiydi. Artık bir yerden sonra bir gün belki legalize olacak, daha sonra o bebekler doğduktan sonra ne olacak? Bir adım ötesi o aslında, onu demek istiyorum, böyle yüzülüp yüzülüp kuyruğuna gelinmiş. Teknoloji var. Yirmi sene önce de canlı klonlama teknolojisi vardı. O zamanlar o popülerdi ve teknolojik olarak aslında bizim bunu insanlarda da yapma imkanımız vardı. Hala da var. Ama bu yapılmıyor.

Dediğim gibi bir adım ötesi orada, yapma olanağımız var, yapmamız ne kadar gerekli, yaptıktan sonra ortaya çıkabilecek sosyolojik problemlerle şu aşamada insanlık ne kadar uğraşmak istiyor, o başka bir konu. Ama dediğim gibi imkan var, teknoloji var ama bizi bağlayan başka şeyler de var bu arada.

Ama eninde sonunda yapılacak herhalde…

Eninde sonunda herhalde yapılacak. Bütün amaç o değil mi? Bu işleri yapmaktaki amaç hastalıkları ortadan kaldırmak, düzeltilmesi gereken mutasyonlar varsa onları düzeltmek. Mutasyon dediğim biliyorsunuzdur, genlerdeki çeşitli hastalıklara yol açabilecek değişiklikler. CRISPR teknolojisindeki gelişmeler şuna izin veriyor: Sadece o kişide, o embryoda düzeltmeye değil, o kişinin soyundan gelecek bütün bireylerde onu otomatikman düzeltmiş olmaya. Toplumdan yok etmeye izin veriyor. O yüzden zaten çok fazla üzerinde konuşulan, çok tartışılan, etik boyutları çok tartışılan bir olay çünkü sadece yapılan kişiyi, bireyi, embryoyu bağlamıyor, anlatabiliyor muyum? Bütün toplumu, bütün popülasyonu, gelecekteki nesilleri bağlayan bir şey. Onu yapmaya ne kadar yetkimiz var etik olarak, o çok fazla tartışılıyor. Ama teknoloji orada. Öyle söyleyeyim. Az önce söylediğim gibi anlamak üzerinde de çok fazla çalışılıyor, bu teknolojiyi biz kullanabiliyoruz, yapabiliyoruz, tam olarak nasıl çalışıyor biliyoruz aslında ama ince ayar şeyler vardır ya, çok ufak şeyler, regülasyonları yapan mekanizmalar falan, onlar tam olarak anlaşılmış değil. Bunun üzerinde de çok fazla çalışma var aslında. Kullandığımız teknoloji aslında doğada nasıl kontrol ediliyor organizmalar bazında, hücre bazında? Çünkü doğada zaten olan bir şey. Bu teknoloji aslında doğada olan bir şeyi biraz değişiklik yaparak, manipüle ederek kendi yararımıza kullanma durumu. Biz de yapıyoruz o konuda çalışmalar. Tam olarak nasıl çalışıyor bu iş, onu anlamaya yönelik. Aslında dünyadaki yetkin laboratuvarların seviyesinde çalışmalar Türkiye’de de yapılıyor bu konuda. Kullanma yönünde de var çalışmalar. Teknolojiyi kullanma yönünde de, tekniği anlama yönünde de çalışmalar var. Dünya ile birebir Türkiye’de bu konuda çalışan insanlar, laboratuvarlar da var.

Oraya da geleceğim zaten şimdi, sizin çalışmalarınızı soracağım. Ondan önce dediniz ya teknoloji orada, teknoloji mevcut embryodaki kalıtsal hastalıkları tamir etmek, ortadan kaldırmak için…

Anladığımız kalıtsal hastalıklar tabii ki. Birçok hastalık var, onların kalıtsal temelini anlamış değiliz hala. Bildiğimiz hastalıklardan, genetik sebebini, temelini bildiğimiz hastalıklardan… Her hastalığı bu CRISPR teknolojisini kullanarak tedavi edebileceğiz gibi bir durumda değiliz. Zaten her hastalık genetik bazlı değil, bu bir. İkincisi genetik bazlı olan hastalıkların hepsinin de ortaya çıkış mekanizmasını çok iyi bilmiyoruz. Bu genetik bazlı hastalıklar da aslında basit hastalıklar, tek genli hastalıklar veya kompleks hastalıklar, multigenik hastalıklar diye ayrılıyor. İşin içerisine ne kadar çok gen girerse, ne kadar çok gen tarafından kontrol ediliyorsa bir hastalık, onu anlamak çok daha zor oluyor.

Diyabetten tutun da çeşitli nörodejeneratif hastalıklara kadar, metabolik hastalıklara kadar, toplumda çok sıklıkla görülen birçok hastalık aslında genetik temeli olan ama anlaması çok da kolay olmayan hastalıklar, çünkü tek gen ya da iki gen tarafından regüle edilmiyorlar.

Onlarca gen var, yüzlerce gen var ve hepsinin üzerindeki ufak ufak değişiklikler bir şekilde katkıda bulunup ortaya o hastalığı çıkarabiliyor. Şu gendeki bir şeyi değiştireyim de onu tedavi edeyim diyebileceğimiz hastalıklar var ama toplumda çok sık görülen, baş belası olmuş hastalıkların çoğu tek gen temelli hastalıklar değil.

Birden çok gen bir hastalığı oluşturuyorsa kompleks bir mekanizmayla, o genleri değiştirmek insan vücudundaki başka şeyleri de değiştirebilir mi?

Tabii değiştirebilir. Onların da saptanması lazım. Zaten bu konular üzerinde elli senedir filan çalışılıyor. Eğer genetik temelli bir hastalıksa, kalıtsal bir hastalıksa diyelim, aile ağaçlarından, soy ağaçlarından bir hastalığın hangi gen tarafından, bir gen tarafından mı yoksa beş gen tarafından mı, on gen tarafından mı kontrol edildiği, hastalığın ortaya çıkış mekanizması üzerine zaten onlarca senedir çalışılıyor. Boğaziçi’nde de, Türkiye’de bu çalışmaları ilk olarak yapan, 40 senedir insan genetiği alanında çalışan bölüm burası. Ama dediğimiz gibi ne kadar çok sayıda gen işin içerisine girerse olay o kadar kompleks oluyor, oradaki genlerden bir tanesi başka başka şeyleri de regüle etmeye başlıyor, çok basit değil aslında, dışardan konuşulduğu, anlatıldığı kadar basit şeyler değil. En basit örneği kanser mesela. Kanser dediğim zaman aslında tek bir hastalık değil. Bütün kanserler birbirinden farklı. Bazı kanserler var, bazı lösemi tipleri var mesela, gerçekten genetik temeli çok basit. Bir tane gen üzerindeki değişiklikten dolayı bu kanser ortaya çıkıyor. Eğer bir mutojenik duruma maruz kalırsanız, radyoaktiviteye ya da başka başka mutojenik ajanlara maruz kalırsanız… Tesadüfen o geninizde bir bozukluk olursa o kanser ortaya çıkıyor. Şimdi onu düzeltmek genetik temelde biraz daha kolay. Çünkü elinizde tek gen var. Oradaki bozukluğu düzeltme olanağınız olabiliyor. Oradan o kanseri tedavi edebiliyorsunuz. Ama başka başka kanserler var. İşin içerisinde 10 tane gen var, 50 tane gen var. Bazılarının ne yaptığını anlamıyoruz, bazılarının ne yaptığını anlıyoruz ama hepsi böyle ufak ufak semptomların ortaya çıkmasına katkıda bulunuyor, hangi birini düzelteceksiniz? Birini düzeltirken öbür tarafta bir şeyler bozulur mu? Çok kolay değil, genetik manipülasyonlar yapabiliyoruz ama yaptığımız manipülasyonların sonucunu tahmin etmek çok kolay değil.

Popüler medyada, popüler bilim çevrelerinde, dergilerde konu edilen bir konu var: Embryoda hastalıkları tedavi ediyorsak ilerde insanların başka özelliklerini de değiştirmek de mümkün olacak. Programda da konuşulmuştu.

Tabii kağıt üzerinde mümkün, elbette. Bir hastalık için gen üzerinde değişiklik yapabiliyorsanız bunu hastalıktan bağımsız olarak da yapabilirsiniz.

Sizce böyle bir şey olur mu ilerde? Orada da aynı sorun var değil mi, mesela zekayı hangi genler belirliyor önce onu saptamak lazım.

Dediğim gibi bu alanlar birbirinden bağımsız alanlar. Zeka dediğiniz biraz sinir bilime, neuroscience’a giriyor, neuroscience-sinirbilim üzerine çalışan yüzlerce, binlerce grup var. Hepsi zekayı, bilinci anlamaya çalışıyorlar. Ya da nörodejeneratif hastalıkların temelini anlamaya çalışıyorlar, hafızayı anlamaya çalışıyorlar. Öğrenmeyi anlamaya çalışıyorlar. Oradan bir gen çıkıyor, buradan başka bir şey çıkıyor. Temiz veri yok elimizde henüz. Şu gen veya şu on gen zekaya katkıda bulunuyor, yapabileceğimiz değişiklikler sonucu daha zeki bir insan veya hayvan üretebiliriz gibi ortada henüz bugün itibariyle somut bir veri yok.

Bazı bazı şeylere işaret eden ufak ufak veriler var ama siyah beyaz bir durum değil. Olsaydı ne olurdu, ilerde insanlar yapar mıydı? Valla her şeyi yapabiliyor insanlık biliyorsunuz. Legal olmasa bile illegal olarak birileri mutlaka yapacaktır. İnsanlık tarihine baktığınızda da yapılmıştır. Olmaz demem. Tabii artık bir trend haline gelirse bunlar, işin etik boyutları önem kazanıyor, değil mi? Biraz öjeniye filan da giriyor. Bazı özellikleri seçerek çocuklar istediğiniz yönde zeki olsun, sarı saçlı olsun, mavi gözlü olsun diyebilirsiniz… Realistik bakarsak olaya, bilimin teknolojinin ilerleme ivmesine de bakarsak herhalde önümüzdeki 20 sene içerisinde filan bunu çok rahat yapabilecek kapasitede olabiliriz. Anlayacağız, zekayı ortaya çıkaran şeyleri, daha hızlı öğrenmeye yol açacak durumları, tabii bunun çevresel faktörleri de vardır-yoktur o ayrı konu ama, anlayacağız büyük ihtimalle bir 20 sene içinde birçok şeyi. Elimizde teknolojisi var, olacak gibi. Ondan sonra olayın temelini de anlamış oluyoruz. Ondan sonra bunlarla ne yapar insanlık onu kestirmek biraz zor.

Ama sonuçta bu çalışmalar devam ediyor, bir fon alıyor. Herhalde bu çalışmalar sonuç vermeye başladıkça, daha çok sonuç vermeye başladıkça bunları bir şekilde kullanmak isteyecektir insanlık.

İsteyecektir eminim, evet. Zaten bu çalışmaları yapmak için, bir şeyler öğrenmek için bir aşamada hayvanlar üzerinde deneyler yapmak zorunda kalıyorsunuz. Model organizmalar üzerinde. Sirke sinekleri olabilir, genetik araştırmalarda çok sık kullanılan zebra balığı gibi bazı balık türleri olabilir, fareler olabilir. Sıçanlar olabilir. Böyle ufak solucan tipleri falan bile var genetik modelleme yapabildiğimiz. Bunlar üzerinde hep yapılıyor bu çalışmalar zaten. Bir gen değişiyor orada sirke sineğinin öğrenme kapasitesi kontrol ediliyor falan gibi. Onun üzerinde davranışla alakalı deneyler yapılıyor. Bunlar zaten çok rutin olarak yapılıyor. Bizim bölümümüzde bile yapılıyor. Zaten biraz görebiliyorsunuz ne oluyor diye bir organizmada, bir canlıda yaptığınız değişikliklerin sonuçlarını insan üzerinde görmeseniz bile görebiliyorsunuz. Çok zor değil aslında bunları insanda yaparsanız ileride ne olacağını kestirmek. Zaten farede veya bir sirke sineğinde bir genetik manipülasyon yapabiliyorsak, eninde sonunda insanda da yapabileceğiz demektir. O kadar farklı değiller çünkü bu organizmalar birbirlerinden. Bizim burada çok rutin olarak yaptığımız şey. Sirke sinekleriyle, farelerle, kurtçuklarla, zebra balığı dediğim balıklarla çalışan, bunların üzerinde genetik manipülasyonlar yapan hocalarımız var. Laboratuvarlarımız var. Yapılası, onu demek istiyorum. Ama daha fazla veri lazım, anlamak lazım. Çok basit değil. Zekayı kontrol eden genler nedir dediğim gibi. Bunları henüz bilmiyoruz tam olarak. Ama bildiğimiz zaman herhalde birileri bir şeyler yapmaya kalkacaktır diye düşünüyorum ben gerçekçi olmak gerekirse.

Genetik testler konusunda ne düşünüyorsunuz?

Bu yine baştan beri konuştuğumuz yere çıkıyor. Hastalıklar bazında konuşalım bunu, çünkü genetik testler hastalıklar bazında yapılıyor. Çocuğum zeki olacak mı, yeşil gözlü olacak mı falan, bunlara bakan ben bir genetik test bilmiyorum açıkçası ne Türkiye’de ne dünyada standart olarak. Ama hastalıklar bazında çok standart olarak her yerde bakılıyor. Multigenik hastalıklar, yani birden fazla gen tarafından kontrol edilen hastalıklar veya tek genli hastalıklara dönüyor. Veya bazı kanser tiplerine yatkınlık durumu olabiliyor bazı genlerdeki mutasyonlar nedeniyle. Bunlara bakılması bence mantıklı. Standart olarak herkeste bakılmalı mı o ayrı. Meme kanserine yatkınlığa yol açan birkaç gen var dökümante edilmiş, bunu biliyoruz, tıp camiası çok iyi biliyor. Eğer ailenizde mesela annenizde veya büyükannenizde birkaç kişide bir kanser türü görüldüyse, yani aile geçmişinize bakarak annenizde meme kanseri vardır diyelim, büyükannenizde vardır ya da teyzenizde vardır, orada o zaman benim genetik yatkınlığım vardır belki diye düşünüp ben bu mutasyonu taşıyor muyum taşımıyor muyum diye bakmak mantıklı olabilir. Çok zor bir şey de değil. Standart, gerek hastanelerde gerek özel laboratuvarlarda yapılabiliyor. Ne olur orada, bilmeniz size ne fayda sağlar? Evet, bende bu yatkınlık var, hatta olasılığım yüzde 50’ye kadar bile çıkabiliyor, rutin kontrollerimi yaptırayım önümüzdeki 20 sene boyunca, 30 sene boyunca diye düşünebilirsiniz. Bazı kanser türleri bu genlerdeki bozukluklar yüzünden yüzde yüz de ortaya çıkabiliyor. Meme kanseri olabiliyor, rahim, yumurtalık kanseri olabiliyor. Orada şüpheli bir durum görüldüğü zaman yumurtalıkları alabiliyorlar. Bu kısa vadede hoş bir şey değilmiş gibi gözüküyor ama uzun vadede sizi o kansere yakalanmaktan, daha ciddi şeylerle uğraşmaktan tamamen kurtarıyor. O bağlamda eğer ailenizde bir geçiş tablosu varsa, o olgular varsa baktırmak bence faydalı olabilir. Onun dışında zaten çok rutin olarak Türkiye’de ve başka Akdeniz ülkelerinde bakılan, beta talasemi (Akdeniz Anemisi) dediğimiz hastalık var. O da genetik temeli çok bariz ve basit olan, tek gendeki bir mutasyondan dolayı ortaya çıkan bir hastalık mesela. Ona da bakmak mutlaka gerekli, elzem. Birçok kişiye herhalde geçmiş senelerde yapıldı ve faydalı olmuştur. Uzun lafın kısası mantık sınırları çerçevesinde bazı genetik testler bence çok faydalı, bakılması mutlaka gerekiyor. Bir yatkınlık, bir ihtimal varsa. O ihtimali nereden görüyorsunuz? İçinde olduğunuz popülasyondan. Akdeniz bölgesinden geliyorsanız, Türkiye’de beta talasemi ya da Akdeniz anemisi taşıyıcı olma olasılığınız yüksek. O zaman bir evlilik yapmadan, çocuk yapmadan önce ona bakılması lazım, ya da ailenizde kanser geçişi görüyorsanız bakmak mantıklı gibi.

Ama onun dışında başka başka onlarca şey var. Şeker hastalığına katkıda bulunan bir gen var, obeziteye katkıda bulunan başka bir gen var, bunlar da dökümante edilmiş ama bunlara baksanız ne olacak, bakmasanız ne olacak. Anlatabiliyor muyum? Bazı durumlarda evet bence elzem ama nereye kadar?

Mesela sigorta şirketleri ileride her sigorta yaptırmak isteyenden ister mi böyle bir test? O kadar yaygınlaşır mı?

İsteyebilir. Sonuçta sağlık sigortası yaptırmadan önce bir beyanda bulunuyorsunuz değil mi? Check up istiyorlar. Check up’ın sınırlarını genişletebilirler, elbette. Önümüzdeki seneler içerisinde eğer bu testler çok rutin olarak talep görürse, gerçekten artık populasyona iyice yayılmış, illa ki bakılması gereken şeyler olarak düşünülüyorsa isteyebilirler. Öyle değil mi? Az önce bahsettiğim meme kanseri ya da yumurtalık kanserine yol açan, oradaki o yatkınlığa yol açan genin ne olduğunu biliyoruz. Bugün belki her 100 kadından bir tanesi baktırıyorsa, belki on sene sonra her 10 kadından bir tanesi baktıracak. Bu kadar yayıldıktan sonra sigorta şirketleri “o zaman kardeşim madem bu sigortayı istiyorsun, buna da baktır, yaptır, gel. Senin yatkınlığın varsa o kısmını biz karşılamayacağız,” diyebilirler. Çok beklenilen bir şey aslında.

Şimdi gelelim, sizin araştırmanıza da geliyoruz böylece, hedefli tedavilere. Bunlar dünyada ne aşamada, Türkiye’de sizin çalışmalarınız nelerdir?

Hedefli tedavi tamamen başka bir şey. Hedefli tedavinin içerisine çok fazla genetik manipülasyon girmiyor. Direkt aslında ilaç endüstrisine yönelik bir şey. Aslında bütün tedaviler genel olarak hedefli. Hedefli tedavi deyince biraz yanıltıcı oluyor. Senelerdir aslında ilaç endüstrisinde hedefli tedavi kullanıyoruz. Hedefli tedavi ne demek? İlla ki bir hastalık demeyelim, herhangi bir şey, bir baş ağrısı, çok basit bir şey, baş ağrısına yol açan ağrı reseptörleriniz var merkezi sinir sisteminde, beyninizde, içtiğiniz ilaç, aspirin olsun, tylenol olsun, gidiyor o reseptöre bağlanıp onu bloke ediyor. O reseptörün bloke olması sonucu o ağrıyı hissetmiyorsunuz geçici olarak. Neden, sinirdeki o elektrik akımları geçmiyor. Aslında çok basit, ama hedefli. Sonuçta o reseptörü hedefliyor. Bu hedefli tedavi dediğimiz şey çok çok yeni bir kavram değil aslında.

Yeni olan, hedefli tedavilerin kanser gibi kompleks ve gerçekten sorun olan hastalıklarda kullanılması. Yeni olan bu. Neden? Bugüne kadar ne kullanılıyordu derseniz kanserlerde, siz de biliyorsunuz, kemoterapi, radyoterapi gibi, bizim aslında jenerik tedaviler dediğimiz tedaviler kullanılıyordu. Bunlar hedefli tedavi değil. Az önce bahsettiğim örnekte mesela gidiyor ilaç, aspirin reseptöre bağlanıyor değil mi? Bütün vücudunuzu etkilemiyor. Sadece beyninizdeki bir molekülü, bir reseptörü etkiliyor. İşte kanser tedavilerinde böyle değildi on yıllarca. Bütün vücudunuzu etkiliyor, çünkü yapacak başka bir şey yok, çok fazla şey bilinmiyor. Bilinen tek şey kanserli hücrelerin çok hızlı bölündüğü, büyüdüğü ve bir yerden sonra vücudu ele geçirdiği. Bizim bildiğimiz şey de, kemoterapi gibi toksik tedavi türlerinin öncelikle çok hızlı bölünen hücreleri etkileyip öldürdüğü. E ne oluyor, kemoterapi gibi toksik bir şeyi veriyorsunuz vücuda, kanser hücreleri ölüyor. Aslında güzel bir şey. Siz zaten o hücrelerin ölüp ortadan kalkmasını istiyorsunuz. Kanser hücreleri ölüyor, çok hızlı büyümeyen diğer hücreleriniz çok fazla etkilenmiyor. Ama başka başka bölünen saç, kıl kökü hücreleri etkileniyor. Ama uzun lafın kısası bu hedefli bir tedavi değil.

Kanserlerde son on senedir falan ciddi bir hedefli tedavi bulma ve kullanma girişimi var dünyada. Bunun başarılı örnekleri de var bazı kanser türlerinde. Burada iş şuna geliyor tabii, bu kanseri ortaya çıkaran etmen nedir?

Biliyorsunuz genler aslında proteinler üretiyor, bu proteinler hücre işlevlerini sağlıyorlar, hücrenin normal fonksiyon etmesini sağlıyorlar. Bütün kanserlerin ortak bir noktası var, hücreler kontrolsüz bir şekilde bölünüp vücudu ele geçiriyor. O hücrelerin nereden geldiğine göre kanserin tipi de değişiyor. Kan hücresiyse lösemi oluyor ya da lenfoma oluyor, sinir sistemi hücresiyse beyin tümörleri ortaya çıkabiliyor falan gibi. Ama hepsinin sonucu aynı: O hücreler çok fazla bölünüp vücudu ele geçiriyor. Bunun oluş sebebini anlarsanız, o hücrelerin neden çok hızlı bölünmeye başladığını, hangi genlerde nasıl mutasyonlar oluyor da o gendeki bozukluk ortaya bozuk bir protein çıkarıyor bunu anlarsanız, o bozuk proteine gidip, az önce Aspirin örneğinde verdim ya gidiyor reseptöre bağlanıyor diye, aynen o bozuk proteine gidip bağlanıp onu bloke edecek bir ilaç dizayn edebilirsiniz. Hedefli terapi bu. Kanserlerde de hedefli terapi bu. Bunun örnekleri var. Hızla da artmaya devam ediyor. Hatta tek değil kombinasyon halinde tedaviler var. Bozuk bir genin bozuk bir proteini sentezlemesi sonucu kanser ortaya çıkıyor dedik. Onu farklı farklı yerlerden vuracak veya birden fazla genin ürettiği bozuk proteinler varsa onların hepsini birden bloke edebilecek birkaç hedefli tedavi kombinasyon halinde kullanılabiliyor. Var bunun örnekleri. Son on senedir filan bu iyice trend olmuş durumda. Piyasada da örnekleri var.

Ciddi piyasa payı olan ilaçlar var kanserlerde kullanılan. Meme kanseri bir örnek mesela. Meme kanserinin de alt tipleri var. Tiplerinden bir tanesinin tedavisi için çok sık kullanılan Herceptin dediğimiz bir ilaç var. Türkiye’de de var bu ilaç. Hedefli terapi aslında. Hücre bölünmek için dışarıdan bazı sinyaller alıyor. Bu aslında hemen hemen bütün hücreler için geçerli bir durum. Ama meme kanseri hücrelerinde öyle bir şey oluyor ki, hücreler o sinyallere karşı çok hassaslar. Vücut normal düzeyde o sinyali gönderiyor ama bu hücreler o sinyalleri sanki çokmuş gibi algılayıp çok çok hızlı bölünmeye başlıyorlar. Öyle bir hedefli terapi var ki, az önce bahsettiğim Herceptin adındaki ilaç, geliyor o hücrelerin o sinyali almasını sağlayan reseptörlere bağlanıp kapatıyor. Bu ciddi piyasa payı olan bir ilaç. Var, bunun çok örnekleri var. Dünya üzerinde trend o yönde. Ama bunu yapabilmek için, daha çok kanser tipine ya da başka hastalıklara uygulayabilmek için o hastalıkların ortaya çıkış mekanizmasını gerçekten anlamamız lazım ki o hedefin ne olduğunu bilelim. Öncelikle hedefin ne olduğunu bulmak, daha sonra da hedefe yönelik ilacı geliştirmek lazım. Aslında hemen hemen bütün terapiler hedefli, kanserlerde falan kullanılması biraz daha yeni gibi.

Onun dışında başka başka hastalıklarda da yavaş yavaş kullanılmaya çalışılıyor.
Nörodejeneratif hastalıklar aslında büyük bir problem biliyorsunuz. Alzheimer olsun, Parkinson olsun, ALS diye aslında toplumda çok fazla bilinmeyen bir hastalık var.
Başlarından aşağı su döküyorlardı hatırlarsınız birkaç yıl önce, Ice Bucket Challenge dedikleri şey vardı. Bu aslında ciddi bir hastalık. Bunlarda da hedefli tedavi geliştirmeye yönelik çok fazla çalışma var. Dünyada olsun Türkiye’de olsun. Ama dediğim gibi temel sorun öncelikle bu hastalıkların neden ortaya çıktığını tam olarak bilmiyoruz. İpuçları var, bazı bazı farklı genler yakalanmış, ama çok fazla alt türü var. ALS dediğimiz hastalığın bir alt türü bir gen tarafından regüle edilirken, başka bir ALS hastası başka bir gendeki mutasyon yüzünden aynı semptomları gösteriyor gibi. Karmaşık aslında durum, çok basit değil. Ama hepsi üzerinde çalışılıyor inanın. Dünyada o kadar çok sayıda grup var ki bu konular üzerinde çalışan, kanserler üzerinde olsun, nörodejeneratif hastalıklar üzerinde olsun. Hepsi üzerinde çalışılıyor. Bir yerden sonra herhalde bir on sene içerisinde falan bir bilgi patlaması yaşanacak. Oluyor da zaten görüyorsunuz da. Kullanılmaya başlayacak. Kullanılıyor da dediğim gibi, ama çok daha yaygınlaşacak hedefli terapiler.

Bir de hedefli terapilere ek olarak onun da bir adım ötesi, “personalized medicine” deniyor, kişiselleştirilmiş tıp var.

Orada da şu devreye giriyor: Hani hep derler ya doktorlar, hastalık yoktur hasta vardır diye, doğru aslında. Diyoruz ya bir gendeki ya da şu genlerdeki mutasyonlardan dolayı şu hastalık oluyor ya da şu kanser ortaya çıkıyor. Genel olarak doğru, ama siz tek tek hastalara baktığınız zaman farklı kombinasyonlar da görebiliyorsunuz. O dediğiniz gendeki bozukluk var, ama ona ek olarak başka bir gende de bir bozukluk olabiliyor. Ama bu A hastasında böyleyse B hastasında böyle değil, C hastasında ise tamamen farklı bir kombinasyon. Ama hepsinde ortak nokta X geninde bozukluk var. Ve bu X geninin kodladığı bozuk proteine yönelik bir hedefli tedaviniz var diyelim elinizde. Hepsine veriyorsunuz bu hedefli terapiyi. Çalışıyor. Ama bakıyorsunuz bir hastada üç sene sonra o kanser geri gelmiş. Ama diğerlerinde gelmemiş. Neden? Çünkü onda farklı bir kombinasyon vardı. Tamam X geni hepsinde bozuk ama, o hastada ilk iki hastada bozuk olmayan Z geninde de bir bozukluk vardı. Anlatabiliyor muyum? Şimdi bu kişisel tıp dediğimiz şey orada devreye giriyor. Burada da o kombinasyonlara her hastada bakılıyor. Ve o kombinasyonlara göre farklı bir terapi verme durumu var. Bu çok çok yeni, emekleyen bir şey.

Genetik testler çok gelişecek herhalde.

Evet, hastalığın bazını iyice anlamamız lazım. Bu çok emekleyen bir şey ama gelecekte işler bu yöne doğru gidiyor. Gitmeli de. Çünkü gerçekten bir ortak nokta var, ama doktorların da dediği gibi hastalıktan ziyade hasta var. Her hasta bir şekilde birbirinden farklı. İlaca verdiği cevap farklı. Kanser olsun başka hastalıklar olsun, gelecek hedefli tedavilerin bir de kişiselleştirilmiş tıbbın olacak.

Bir de bağışıklık sistemi hücrelerinin programlanıp onların özellikle kanser hücrelerine saldırması örneği var.

O da güzel bir nokta. Immunoterapi diyoruz biz buna. Çok trend bu da son zamanlarda. Bu, bağışıklık sistemi ve kanser arasındaki ilişkinin biraz daha netleşmesiyle çıktı son senelerde ortaya. Bu ilişki o kadar bariz değildi. Birbirinden çok alakasız gibi gözüküyor aslında ama bugün biliyoruz ki bağışıklık sistemi hem kanseri önlemekte, hem de ortaya çıkmış bir kanserin tedavi sonrası temizlenmesinde çok önemli. Kemoterapiyle ya da başka tedavilerle siz o kanser hücrelerini vurabiliyorsunuz. Daha sonra o vurulmuş kanser hücrelerini temizleyen de aslında bağışıklık sisteminiz. Hem o var, hem de bağışıklık sistemi normal, rutin günlük hayatımızda vücutta sürekli ortaya çıkan kötü hücreleri elimine ediyor. Sadece vücuda giren mikropları, virüsleri falan elimine eden bir sistem değil. Yine kanser üzerinden anlatıyorum çünkü kanser her ne kadar kompleks bir sendrom olsa da, bazı şeyleri üzerinden açıklaması daha kolay oluyor. Kanser neden ortaya çıkıyor? Az önce de konuştuğumuz gibi hücreler hızlı hızlı bölünüyorlar. Bunun da sebebi bazı genlerde mutasyonlar olması. Şanssızsanız birçok gende mutasyon kombinasyonları olması. Aslında bu mutasyonlar sürekli oluyor vücudumuzda, her gün oluyor. Yani bazı araştırmalara göre vücudumuzun her hücresinde her gün on bin tane filan mutasyon oluyor. Bu korkunç bir rakam aslında düşünürseniz. On bin yerden sizin genomunuz, DNA’nız vuruluyor her gün. Temmuz güneşinde üç saat kalırsanız, deri hücrelerinizde bu rakam on bin değil de elli bin oluyor o gün ultraviyole ışınlarından dolayı. Yediklerinizden, stresten, kötü pis havalardan, her şeyden olabiliyor. Tertemiz hiç mutasyonsuz falan bir hayat geçiriyor değiliz. Ve o mutasyonlardan dolayı aradan kaçan, aslında kanserleşme niyetinde olan hücreler de var. Vücudunuzda her gün ortaya çıkıyor, farklı farklı yerlerinizde. Ama bunlar çoğu zaman dökümante edilecek aşamaya gelmiyorlar çünkü vücudunuzun bağışıklık sistemi tarafından elimine ediliyorlar.

Bu şunu gösteriyor bize aslında, bir şekilde bağışıklık sistemi yeniden programlanarak kanser tedavisinde kullanılabilir. Neden? Çünkü kanserde ilk olan şeylerden bir tanesi kanserli hücrelerin bağışıklık sisteminden kaçma mekanizması geliştirmesi. Aslında kanser hastalarında da bağışıklık sistemi hala var. Ama bir şekilde o kanserli hücreleri tanımıyor. Bu kanserli hücreler o kadar akıllı ki, kaçıyorlar bağışıklık sisteminden. Bağışıklık sistemi onları düşman olarak görmüyor, ya da görse bile bir şey yapamıyor. Immunoterapi dediğimiz olay da bir şekilde bağışıklık sistemini yeniden programlayarak gidip o kanser hücrelerini tanımasını sağlamak. Bunun üzerinde çalışmalar var.

Immunoterapinin içerisinde sadece hücreleri programlamak değil, biliyorsunuz bağışıklık sisteminin önemi bir komponenti de antikorlar. Antikor ne aslında? Vücudunuza yabancı bir madde girdiği zaman, bir mikrop girdiği zaman, bir virüs, bakteri, patojenik bir şey girdiği zaman aşılardan bağımsız olarak bağışıklık sisteminiz bu antikor dediğimiz proteinleri geliştiriyor. Gidiyor bu proteinler o giren mikrobu nötralize ediyorlar. Aşıların yaptığı da aslında bu. Çocukken sizi o mikrobun zayıflatılmış bir haliyle tanıştırıyorlar, vücudunuz ona karşı o antikorları geliştiriyor. Ve o antikorlar ömür boyu sizinleler, orada duruyorlar. Beş sene sonra o mikrobun güçlü versiyonu tekrardan vücuda girdiği zaman, direkt tanıyıp daha vücudunuzda hastalığa yol açmaya zaman bulamadan yok ediyor, nötralize ediyor. Antikor dediğimiz olay bu. Aşıların da temelinde bu yatıyor. Az önce bahsettiğim gibi bağışıklık sistemini genetik manipülasyonlarla yeniden programlayabilirsiniz. Immunoterapinin başka bir çalışma alanı da bir şekilde vücudun antikorları kanserli hücrelere karşı üretebilmesini teşvik etmek. Bunu nasıl yapabilirsiniz? Aşıyla yapabilirsiniz.

Nasıl mikroplara karşı aşı yapabiliyorsanız, aslında teoride, kağıt üzerinde kanserli hücrelere karşı da aşı yapabilirsiniz. Veya kansere yol açan şey bir virüsse ona karşı da aşı yapabilirsiniz. Bunun bir örneği var şu anda; rahim ağzı kanseri aşısı mesela. HPV denilen bir virüs bu kansere yol açıyor. Bunu aslında immunoterapi gibi düşünebilirsiniz öyle değil mi? Orada da çünkü bağışıklık sisteminin bir komponenti olan antikorlar devreye giriyor. Veya başka bir yöntem de, aşıdan bağımsız olarak siz bu antikorları vücut dışında bir şekilde üretip, sentezleyip sentetik olarak yapıp daha sonra vücuda verebilirsiniz. Aslında az önce bahsettiğim Herceptin diye bir ilaç vardı ya meme kanserinde kullanılan. O ilaç aslında bir antikor. Kanserli hücrelerin çok hassas olup, o sinyali biraz farklı bir şekilde yorumlayarak çok fazla bölünmeye başladığını söylemiştim. Herceptin gidip o sinyali kapatıyordu. Aslında bu bir antikor. Gidiyor, o hücrelerin üzerindeki o sinyali almasını sağlayan reseptörlere bağlanıyor. İmmunoterapi dediğimiz terapi aslında orada da kullanılıyor. Bu da böyle gelişmekte olan, çok ümit vadeden bir çalışma alanı genel olarak.

Yani bağışıklık sisteminin üretmediği antikoru siz dışarıdan veriyorsunuz?

Dışarıdan üretip verebiliyorsunuz, evet.

Ama bir de bağışıklık sistemi hücrelerini dışarıdan verme olayı varmış.

Evet, o işte ilk söylediğim şey, yeniden programlama.

Hatta başkasına ait hücreleri bile verebiliyorlarmış.

Evet, bunun yapılmış örnekleri var. Onun detayına çok fazla girmedim çünkü onun standardize edilmesi, klinikte yayılması vakit alacak. Çünkü hala yan etkilerini bilmiyoruz. Bahsettiğim bu iki yöntem, antikorları dışarıdan sentezleyerek vermek ya da aşıyla üretilmesini sağlamak biraz daha basit gibi gözüküyor şimdilik. O sizin dediğiniz yöntemde de, bağışıklık sistemi hücrelerini siz genetik olarak manipüle ederek içeride olan bir kanserli hücreyi tanır hale getiriyorsunuz. Yani onu yapmak da, hastadan bağışıklık sistemi hücrelerini izole ederseniz çok basit. Kandan alırsınız ya da kemik iliğinden çıkarırsınız, onu dışarıda kültür ortamında genetik manipülasyonlarla değiştirir daha sonra hastaya geri verirsiniz. Çok basit dediğim, kağıt üzerinde çok basit. Daha sonra bu hastada ne olur, ne yapar onları işte geniş çaplı araştırmalarla görmek lazım. Bunun yapılmış örnekleri tıp dünyasında var. Geçmişte, hatta 90’lardan beri falan var. CNN Türk’teki programda da bahsetmiştim. Ama bunlar çok yaygın yapılan çalışmalar değil. Hala klinisyenler ya da genetikçiler temkinli yaklaşıyorlar. Çünkü insanda direkt genetik manipülasyon yapıyorsunuz. Bir aşı yapmak kadar veya antikor vermek kadar basit değil. Çok hırslı projeler. Değiştiriyorsunuz. Neden? Yaptığınız genetik manipülasyonun sonucunu beş sene sonra on sene sonra da görmek isteyebilirsiniz. Belki o genetik manipülasyon sonucu, bilmediğiniz bir sebepten dolayı yeniden programladığınız bağışıklık sistemi hücreleri kanserleşecek. Sırf o yaptığınız manipülasyondan dolayı. Siz gidip o kanseri elimine ediyorsunuz ama bu sefer bağışıklık sistemi hücrelerinin kanserleşmesinden dolayı bir lenfoma durumu ortaya çıkacak belki. Bunlar çok uzun süreli takip edilmiş şeyler değil. Yapıldı mı, yapıldı, yapılıyor mu, yapılıyor, ama daha zaman lazım. Uzun lafın kısası bunların hepsini yapacak teknolojimiz var, hayvanlarda zaten haydi haydi yapılıyor, ama uzun vadede hala çalışılması gereken şeyler. Kağıt üzerinde ne kadar basit görünse de, iş kliniğe döküldüğü zaman, işin içerisine insan faktörü girdiği zaman çok temkinli yaklaşmak lazım.

Güzel bir temel oldu konuştuklarımız. Bunun üzerine kendi çalışmalarınızı anlatır mısınız?

Benim üzerinde çalıştığım ana projelerden bir tanesi, bu CRISPR sisteminden bahsetmiştik ya. Gen editleme, genom editleme. Onun üzerine bizim bayağı iddialı, güzel bir çalışmamız var aslında. Biraz daha tekniğin nasıl çalıştığını, teknolojinin nasıl çalıştığını anlamaya yönelik. Az önce söylediğim gibi neden biz bunu anlamak istiyoruz? Ne kadar iyi anlarsak düşündüğümüz manipülasyonları o kadar sağlam adımlarla yapabiliriz. Biz yapmayız, Amerika’daki bir laboratuvar yapar. Ya da onlar yapar ondan sonra biz üzerine koyarız, geliştiririz. Zaten bilim bu şekilde ilerliyor. Biraz onun üzerine çalışıyoruz biz. Dediğim gibi bu CRISPR mekanizması aslında doğada olan, doğada bakterilerin kendilerini korumak için geliştirdiği bir mekanizma. Aslında her şey her şeyi enfekte ediyor gibi doğada. Bizi bakteriler biliyorsunuz enfekte ediyor, hasta oluyoruz. Boğazımız ağrıyor ya da daha ciddi hastalıklar olabiliyor. Bakterileri de enfekte eden virüsler var. Bu CRISPR mekanizması aslında bakterilerin virüslerden kendilerini korumak için doğada milyonlarca yıllık evrim sonucu geliştirdiği bir mekanizma. Biz insanlar bunu son on senede görmüşüz öğrenmişiz ve öyle bir hale getirmişiz ki bu mekanizmayı kullanarak genler üzerinde değişiklik yapıp bunu embryolara bile uygulayabiliyoruz. Böyle bahsedince sanki çok havada kaldı ama, nasıl bakterideki bir şeyi insanlara uygulayabiliriz? Şöyle: Bir virüs kendisini enfekte ettiği zaman bakteri gidiyor o virüsün genetik materyalini değiştiriyor ya da parçalıyor ve kendini o virüsten koruyor. Şimdi biz bunu anlarsak, bakterinin bu işi nasıl yaptığını, virüsün genetik materyalini nasıl değiştirdiğini anlarsak, onu birazcık taklit ederek biz de o şekilde insanın genetik materyalini değiştirebiliriz aslında. Çünkü genetik bazda hepsi birbirinin aynısı. Bakteri de, insan da, fare de, sinek de, şuradaki bitkiler de aynı mekanizmayla çalışıyor. Hepsi aslında aynı genetik mekanizmayla çalışıyor. Birinde anladığımız zaman hepsinde anlayıp hepsine uygulayabiliyoruz. Bu milyonlarca yıllık evrimin bir sonucu. Bizim çalışmalarımız biraz daha anlamaya yönelik. Aslında o kadar iyi anlamış durumdayız ki dediğim gibi insanlara, embryolara falan bile uyguluyoruz. Ama uyguladığımız şeylerin sonuçlarını hala tam olarak kestiremiyoruz. Mesela bir gende o değişikliği yapacağız. Ama gerçekten sadece o gende mi yaptık onu? Binlerce başka gen var. O gende yaptığımızı biliyoruz ama binlerce başka geni etkileyip etkilemediğimizi hala tam olarak bilmiyoruz. Off target etki demiştik ya, hedeflediğimiz gen üzerinde etki var ve diğer genler üzerinde olmadığını umuyoruz ama olabilir de. Bunu kontrol eden mekanizmalar var aslında hücrede. Bakteride veya hücrelerde. Bunların ne olduğunu tam olarak bilmiyoruz. Çok da yeni, son on senedir falan üzerinde çalışılan bir şey olduğu için bunları anlamak elzem. Kullanabiliyoruz ama bu teknolojinin tam olarak neden çalıştığını en ince detayına kadar gerçekten anlamamız lazım. Hücre içerisindeki bu CRISPR dediğimiz olayı kontrol eden mekanizmaları anlamaya yönelik bazı çalışmalarımız var. İlginç şeyler çıkıyor bakalım. Çalışmalarımızdan bir tanesi o. Neden o derseniz, özellikle Boğaziçi’nde dünya standartlarında gitmeye çalışıyoruz.

Bir ilaç firmasıyla işbirliğiniz var galiba, değil mi?

O başka bir projeyle alakalı, tam olarak bunla alakalı değil. GILEAD diye bir firma, duymuşsunuzdur, büyük bir biyoteknoloji firması. Özellikle HIV tedavisinde kullanılan ilaçlar üzerinde tekel durumunda dünyada. O tedaviler de aslında hedefli terapi. Bu virüsün üzerindeki bazı proteinleri direkt hedefleyerek onların çalışmasını engelliyor. Onların çalışmasını engelleyince de siz virüsün hastalar üzerinde çoğalmasını durduruyorsunuz ve çok çok iyi çalışıyor bu ilaçlar. Ama daha fazla ilaca, yan etkisi daha düşük ilaçlara her zaman ihtiyaç var. O yüzden firma bu araştırmaları destekliyor sağolsun. Bizim o konularda bir çalışmamız var. GILEAD’ın desteklediği proje de o. Biz orada bir hücresel mekanizmanın HIV tarafından nasıl bozulduğunu anlamaya çalışıyoruz. Şöyle söyleyeyim pek anlam ifade etmeyebilir: Sonuçta bu bir virüs ve sizi enfekte ediyor. Bağışıklık sistemi hücrelerini etkiliyor. Bağışıklığınız düşüyor tabii, bir yerden sonra bütün enfeksiyonlara açık hale geliyorsunuz. Bu ilaçlarla bu durumu tamamen durdurabiliyorsunuz, tersine çevirebiliyorsunuz. Virüs girdiği zaman bağışıklık sistemi hücrelerini etkilemek için bağışıklık sistemi hücrelerinin içersinde birçok değişiklik yapıyor. Genetik düzeyde değişiklikler yapıyor, hücresel düzeyde değişiklikler yapıyor. Yüzlerce değişiklik yapıyor gerçekten. Bunları anlamamız lazım. Ne tür değişiklikler oluyor da bağışıklık sistemi hücreleri etkileniyor? Bazılarını biliyoruz, bazılarını bilmiyoruz. Biz daha önce hiç bakılmamış, aslında hücrenin yaşamsal döngüsü için çok önemli bir mekanizmaya bakıyoruz. O mekanizma da HIV tarafından bozuluyor gibi gözüküyor. Bu neden önemli, belki virüsün o mekanizmayı bozan kısmını hedefleyebilir daha sonra bir ilaç firması. Anlatabildim mi?

Sürekli ilaç kullanmaktansa, amaç daha kısıtlı sürelerde kullanmak değil mi?

Amaç her zaman öyle. Her zaman ya dozu düşürmek ya da daha kısıtlı sürelerde kullanmak. Hedefli terapilerin de amacı biraz daha o. Öncelikle olayı anlamak lazım. Hep başından beri bahsediyorum. Öncelikle o patojenezin temelini anlamak lazım ki, o temele dayanarak bir hedefli terapi geliştirebilesiniz. Bizim çalışmalardan bir tanesi de yine o patojenezin temelini anlamaya yönelik. Biz anlayacağız ki daha sonra ilaç firması o temele karşı bir hedefli terapi geliştirmeye değer bulursa, o milyonlarca dolar yatırımı yapmak isterse, yapar. Biraz daha anlamaya yönelik.

Virüsün hücrenin yapısına girip onu değiştirmesi aslında tedavilerde de kullanılan bir şey, değil mi? Bu mekanizmayı kullanan tedaviler var bu mekanizmayı örnek alıp. Öyle bir şey anlatmıştınız siz o programda.

Var, evet. Onun illa ki HIV olması şart değil. Az önce de konuşmuştuk o bir örnek sadece. Bağışıklık sistemi hücrelerini tekrardan programlayıp, genetik olarak manipüle edip, hastaya geri vermek demiştim ya. Onu yapmanın en kolay yollarından bir tanesi virüs kullanmak. Bu hep böyle bilim kurgu filmlerinde falan da karşınıza çıkar. İşte bu virüsü kullanarak bir kanser ya da başka bir şeyi tedavi etmeye çalıştılar, daha sonra işler ters gitti yayıldı falan gibi böyle. İnsanlar zombileşti falan gibi. Çok filmler, diziler vardır literatürde. Neden? Çünkü aslında bu genetik manipülasyonları yapmanın en kolay yollarından bir tanesi virüs kullanmak. Bunun da sebebi çok basit: Virüs dediğiniz şeyi aslında çok çok basit, canlı mı cansız mı ne olduğu bile belirsiz, bir genetik materyal taşıyan, o genetik materyalin enkapsüle edildiği bir çanta gibi düşünün. Virüs çok basit bir şey. Çok basit hatlarıyla bu. Dışında proteinden oluşan bir çanta, içinde de genetik materyal var. Ama işte bu virüslerin özelliği, gidiyorlar hücreleri enfekte ediyorlar. Enfekte etmesi ne demek? O hücrenin içine girip genetik materyalini içeriye teslim ediyor. Ve o genetik materyal bu hücreyi değiştiriyor. Virüsün istediği yönde, doğrultuda tekrardan programlıyor, değiştiriyor. Virüs bunu yapabiliyorsa biz de virüsün içine istediğimiz genetik materyali koyalım ve istediğimiz gibi o hücreyi enfekte ettirerek programlayalım diye düşünüldü seneler önce. Ve bu şekilde kullanıldı. Virüs kullanılmasının sebebi bu. Dediğimiz genetik manipülasyonu yapmanın en kolay yolu aslında. Çünkü o genetik materyali direkt içi boşaltılmış bir virüsün içine koyarak teslim edebiliyorsunuz hücrelere. Bunun HIV olması şart değil. Mesela Adenovirüs denilen bir virüs çok sık kullanılıyor.

HIV dışında web sitenizden okumuştum galiba gene lösemiyle ilgili bir çalışmanız var…

O çok uzun senelerdir süren, ben Türkiye’ye gelmeden önce Fransa’da oradaki takımımla beraber seneler boyunca yürüttüğüm çalışmalar. Aktif olarak daha çok onlar devam ediyor lösemiyle alakalı çalışmalara. Ben olayın hücre biyolojisi kısmında burada devam ediyorum. Çünkü lösemiyle ilgili, en azından hasta bazlı hemen hemen her şey yapıldı. Aslında orada iki farklı lösemi türü var. Bir tanesi akut promyelositik lösemi dediğimiz, bayağı agresif bir kanser türü. Kemoterapiye falan da çok fazla cevap vermiyor hastalar. 1950’lerde falan tanımlanmış bir lösemi türü aslında. Bu lösemiyi ilginç kılan şey, çok basit bir genetik mutasyon sonucu ortaya çıkıyor. En başta bahsettiğim böyle tek genli mi yoksa multigenik mi, kompleks mi sorusuna dönüyor. Bu basit, tek gen temelli bir hastalık. Ama çok agresif ve kemoterapiye cevap vermeyen bir şey. Oradaki çalışmalarımız hem o ileri löseminin temelini anlamaya yönelikti, hem de tedaviye yönelikti. Burada ilginç olan şey aslında her ne kadar bu kanser elli sene önce falan tanımlansa da bu lösemi aslında yüzlerce senedir var. Sadece literatüre geçmemiş.
Geleneksel Çin tıbbında kullanılan bazı tedaviler var. A vitamininin bir derivativi var, bizim toksik madde olarak düşündüğümüz arsenik diye bir kimyasal var. Çinliler onları kombinasyon halinde vererek insanları çok uzun zaman önce tedavi edebiliyorlarmış mesela. Tedavi var gibiydi ama niye o tedavi çalışıyor?

Peki onlar nasıl bulmuşlar bunu?

O biraz daha alternatif tıp diyelim. Çinliler arsenik dediğimiz, kaçındığımız bu zehirli kimyasalın aslında birçok şeye faydalı geldiğini iki bin senedir filan biliyorlar. Neden faydalı onu bilmiyoruz. Özellikle bu lösemide neden faydalı onu bilmiyorduk. Mesela akut promyelositik lösemi üzerine yaptığımız çalışmalar bunu ortaya çıkardı. Şimdi arseniğin bu lösemide neden fayda gösterdiğini biliyoruz. Arsenik hedefli bir şekilde aynı bir ilaç gibi davranarak az önce bahsettiğim tek bir mutasyonun ortaya çıkardığı bozuk proteine gidip, bağlanıp onun yok olmasını sağlıyor. Çok basit anlattım ama olayın temeli bu. Senelerdir kullanılıyor, Çin’de kimse bilmiyor neden çalıştığını. Bunu gösterdik mesela. Keşke bunu birçok kanser türüne uygulayabilsek. Arsenik olmaz başka bir ilaç olur. Direkt onu bloke etmek yerine bozuk proteini yok edip ortadan kaldırabilsek keşke. Neden diyorum, çünkü sizin de az önce söylediğiniz gibi ilacı sürekli almak zorunda değilsiniz. Bir yerden sonra yok oluyor zaten. Oradan sonra ilacı bırakabilirsiniz.

Ama o bozuk protein yok olduğu zaman hücreler bölünmeyi bırakıyorlar mı?

O hücreler bölünmeyi bırakıyorlar. Çünkü o kanser hücreleri hayatlarını sürdürmek için o bozuk proteine bağımlılar.

Besin gibi bir şey yani?

Aynen, o proteine bağımlılar. O bozuk proteini siz ortadan kaldırdığınız zaman sadece bölünmeyi durdurmuyorlar kanser hücreleri, ölüyorlar. Kanser hücreleri ortadan kalkmış oluyor. Akut promyelositik lösemi dediğimiz lösemi türünde bunu çok rahat başarabiliyor artık klinisyenler. Standart terapi haline gelmiş durumda şu anda dünyada. Hastaların yüzde 99.9’unu falan tedavi edebiliyoruz. 20 sene önce kemoterapiye cevap vermeyip ölen hastaların yüzde 99.9’unu tamamen tedavi edebiliyorsunuz. Hedefli terapiye geldik işte. Kalan yüzde 0.01’i neden tedavi edemiyoruz? Çünkü orada da hani az önce bahsettiğim XYZ kombinasyonları vardı ya, bazı hastalarda o kombinasyonlar gözüktü genetik testler sonucu. Başka başka genlerdeki mutasyonlar hastaların arseniğe cevap vermesini engelliyor. Orada da kişiselleştirilmiş tıp devreye giriyor.

Bir de başka bir lösemi üzerinde çalıştık. Yine arseniği kullanarak başka bir ilaçla kombine ederek. Yetişkin T hücreli lösemi diye geçiyor. Bir genetik mutasyon olmuyor aslında sizde, yani gende bir bozukluk yok ama bir enfeksiyon sonucu gelişen viral bir kanser bu. Nasıl HPV rahim ağzı kanseri yapıyorsa, bu kanseri de viral bir enfeksiyon sonucu geliştirebiliyorsunuz. Orada da aslında HIV’e benzeyen bir virüs var HTLV diye. 40 senedir falan ortada, bilinen en eski tanımlanmış virüslerden, onkogenik virüslerden bir tanesi. Eğer bu virüs varsa vücudunuzda bir on sene sonra bu kanser türünü geliştirebiliyorsunuz. O kanser üzerinde kullanıldı bu tedavi de. Neden? Hani dedim ya virüsleri çanta gibi düşünün, genetik materyali var onu hücrenin içerisine veriyor. HTLV virüsünün verdiği genetik materyalin içinde enfekte olmuş hücrenin hiç hoşlanmayacağı bir gen ve onun ürettiği bir protein var. O protein sonucu hücre kanserleşiyor. Bu virüsün işine geliyor çünkü hücre kanserleşiyor, daha çok hücre, daha çok enfekte edebilecek demek. Hücreyle birlikte kendisi de çoğalıyor. Bu hedefli terapide arsenik ve başka bir ilaç kombinasyonu o bozuk proteine, hücredeki bozuk bir proteine değil de virüsün hücreye teslim ettiği proteine bağlanarak onun yok edilmesini sağlıyor. Biraz HIV tedavisine benziyor aslında. Orada yaptığınız şey de kanserli hücreleri o şekilde elimine etmek. Hedefli terapiyle bu proteini yok ettiğiniz zaman, kanserli hücreler de yok olmuş oluyor. Biz bu çalışmaları senelerdir Fransa’da yaptık, burada ne yapıyorsunuz derseniz, ben işin klinik yönünde değilim o bağlamda, biz biraz daha işin hücre biyolojisi temelindeyiz. İlaç bağlanıyor yok ediyor dedim ya, o kadar basit değil. Yok etme mekanizması üzerine çalışıyoruz. Belki o yok etme mekanizmasını başka şeylere uygulayabiliriz artık. Uygulamaya çalıştığımız şeylerden bir tanesi de bir nörodejeneratif hastalık, az önce bahsettiğim ALS diye bir hastalık. Onun üzerinde çalışıyoruz. Böyle sanki birbirinden çok alakasızmış gibi gözüküyor, birinde virüsten bahsediyorsunuz, şimdi nörodejeneratif hastalık ALS’ye geçtiniz diye ama, o yok etme mekanizması nasıl olsa hücrenin içerisinde var. Siz sadece farklı ilaçları kullanarak farklı şeylerin yok olmasını sağlıyorsunuz.

Yok etme mekanizması derken?

Hastalığa sebep olan bozuk proteini demek istiyorum. Bir ilacı kullanarak az önce bahsettiğim lösemideki bozuk genin ürettiği proteini yok ettik mesela arsenikle. Orada bir mekanizma var ki yok oluyor protein, direkt ilaç bağlandı ben yok olayım demiyor protein. Hücre içerisinde bir şeyler devreye giriyor ve o bozuk proteini yiyor tabir-i caizse. O mekanizmadan bahsettim. Aynı mekanizmayı ama bu sefer farklı ilaçları kullanarak ben HIV proteinini veya lösemiyi ortaya çıkaran proteini değil, ALS’ye yol açan ya da Alzheimer’a yol açan genin ürettiği bozuk proteini de belki yok edebilirim. Farklı ilaçları kullanarak o bozuk proteinleri yeme mekanizmasını yönlendirebilirim.

Ama önce o mekanizmayı anlamak lazım ki o ilaçlar geliştirilsin.

Biz şimdi onun üzerinde çalışıyoruz. Aynen öyle. Her şey aslında olayların temelini anlamaya yönelik. Onu yapmadan, anlamadan hiçbir şey yapamıyorsunuz. Az önce bahsettiğim lösemi türlerinde oldu, neden, çünkü bu arsenik dediğim ilaç zaten senelerdir Çin’de geleneksel Çin tedavilerinde kullanılıyordu. Ama her zaman o kadar şanslı değiliz. O ipucu verdi.

Ama onun dışında ALS’de, Parkinson’da, Alzheimer’da yok edilmesi gereken proteinlere ne yapacağız, ne yok edecek, hangi hücresel mekanizma, onları anlamamız lazım. Uzun soluklu işler, biraz hırslı projeler ama bunların üzerinde çalışıyoruz.

Bir makalede Alzheimer’ın sebebinin bir virüs olabileceğini okumuştum.

O herhalde literatüre oturmuş bir şey değil. Evet Alzheimer’ın ortaya çıkışı çok kompleks aslında. O nöronların, sinir hücrelerinin dejenere olmasının genetik temeli var, bazı genlerdeki mutasyonlar çok iyi dökümante edilmiş durumda aslında. APP denilen bir gen var mesela, onun ürettiği bir protein var. Protein farklı farklı yerlerden kesilince hücre içerisinde birbirinin üstüne bine bine bine bine böyle çarklar oluşturuyor. Çökeliyor hücrenin içerisinde. O hücreyi öldürebiliyor bile. Öyle mekanizmaları var. Onun dışında oksidatif stres dediğimiz, serbest radikalleri duymuşsunuzdur belki, yaşlanma bağlamında falan kullanılır. İnsanlar antioksidanlar kullanarak serbest radikal miktarını düşürmeye çalışırlar vücutlarında, aslında bu serbest radikallerin nörodejeneratif hastalıklarda, Alzheimer’da Parkinson’da falan da çok payı var. Olayın genetik temeli var, genetik olmayan temelleri var. Bunlar çok kompleks şeyler. Viral bir nedeni olabileceği çok dökümante edilmiş değil Alzheimer’ın.

Kayıt yapmaya başlamadan önce demiştiniz ya, yurtdışına giden bilim insanları Türkiye’ye dönüyorlar bu alanda. Beraber araştırma yapabiliyorsunuz, konuşabiliyorsunuz bu konuları. Türkiye’deki bu alandaki bilim ortamından biraz bahsedebilir misiniz?

İlk başta dediğim konuya dönüyoruz aslında. Dışardan bakınca bu alan demek kolay. Çünkü çok spesifikmiş gibi. Belki siz de biraz anladınız, aslında bu koskocaman bir derya, öyle değil mi? Gen değişikliği çok basit kalıyor. Bir yerde immunoterapi var, bir yerde hedefli terapiler var, bir yerde genomun dizilenmesi var, bir yerde Alzheimer’ından tutun da başka nörodejeneratif hastalıklara kadar çok fazla çalışılacak şey var. Bu kadar fazla şeyi çalışacak insan Türkiye’de yok elbette. Ama birkaç ülke hariç hiçbir ülkede yok. Çünkü yapabileceğiniz şeyler sınırlı. Bu bilgi edinimleri ancak dünyadaki kolektif çabanın sonucu. Biri bir şey yapar, onun üstüne başkası bir şey katar. Şimdi Türkiye’deki durum ne? Her ne kadar bahsedilen bütün alanlarda çalışılmıyorsa da, pratik olarak mümkün değil zaten, en azından dünya çapında çalışmalar yapan, dünyayla aynı seviyede olayı takip eden, onun üzerine bir şeyler koyan çok insan var Türkiye’de aslında. Benim 20 sene önceki öğrencilik zamanlarımda daha sınırlıydı.
En azından moleküler biyoloji ve genetik bölümü Türkiye’de sadece Boğaziçi ve Bilkent Üniversiteleri’nde vardı ben öğrenciyken. Şimdi neredeyse moleküler biyoloji ve genetik bölümsüz üniversite yok.

Tabii üniversiteler moleküler biyoloji ve genetik yapmaya yetkin mi değil mi, o bambaşka bir konu. Çok fazla altyapı, insan gücü ve finansal kaynak gerektiren işlerden bahsediyoruz. Ama genele vurduğumuzda ben dünya çapında işler yapan, gerçekten kabiliyetli insanlar olduğunu görüyorum Türkiye’de. Neler yapılıyor derseniz CRISPR sistemiyle çalışan sadece ben değilim, bu sistemle çalışan başka arkadaşlar da var. Şimdi isim vermeme gerek yok ama en azından üniversite bazlı Boğaziçi dışında Sabancı Üniversitesi’nde çalışan insanlar var, şimdi Koç Üniversitesi’ne gelecek başka bir arkadaş var yurtdışından. Immunoterapi ve kanser aşısı üzerine çalışan insanlar var. Bizim Boğaziçi’nde Nesrin hocamız var, bildiğim kadarıyla Acıbadem Üniversitesi’nde var. Cutting edge, dünyanın geldiği en son seviyedeki şeylerden bahsediyorum. Bunlar Türkiye’de yapılıyor. Bunun üzerinde çalışılıyor. Çalışmaların boyutu belki farklı. Amerika’da bir üniversitede immunoterapi üzerine milyon dolarlık bir bütçeyle fonlanan, 50 kişinin birden üzerinde çalıştığı bir proje varsa, bu Türkiye’de tabii daha küçük çapta oluyor. Benzer ya da aynı konuda çalışmalar olabiliyor ama biraz daha küçük çapta oluyor. Farklı farklı sebeplerden dolayı. Ülkenin kaynaklarına da bağlı… Bilime daha fazla kaynak ayrılması elzem. O kaynakların büyüdüğünü hepimiz görmek isteriz. Ama bu işleri yapabilecek kapasitede, son on senedir gerçekten çok güzel işler yapan insanlar var Türkiye’de. Gerek nörobilim olsun, nörodejeneratif hastalıklar olsun, immunoterapi olsun, kanser çalışmaları olsun, klinik çalışmalardan ziyade kanserin genetik temelini anlamaya yönelik çalışmalar yapan Boğaziçi’nde bile bir beş grup sayabilirim size. Beş-altı grup var kanser genetiği veya kanser tedavileri üzerine çalışan. Türkiye’de de var. Bir yirmi sene öncesine göre iyiyiz, iyi durumdayız. Dünyayı başa baş takip etmeye çalışıyoruz ve o kalitede çalışmalar yapmaya çalışıyoruz Türkiye’de genel olarak. Genel olarak dediğim, belli yerlerde.

Eklemek istediğiniz bir şey var mıdır?

Biraz önce söylediğim nokta önemli. Sonuçta bir ülkeyi geliştirecek lokomotif bilim-teknoloji. Daha fazla kaynak ayrılması gerekiyor. O elzem sadece. Bu çalışmaları yapan insanlar var, ben dahil çok insan var. Desteklenmesi gerekiyor. Bu çalışmalar evet yatırım yaptık iki sene sonra geri dönüşünü alalım dediğimiz çalışmalar değil zaten. Dünyanın hiçbir yerinde değil. Ama uzun vadede görüyorsunuz onun faydasını. Umarım daha fazla destekleniriz, bu yetkin arkadaşlar, bizler, hepimiz. Bizim için önemli, ülke için önemli, hiçbir şey olmasa dünya bilimine katkıda bulunmuş oluyorsunuz. Destek önemli.